Ветеринарная библиотека > Болезни экзотических животных и птиц > Фосфорно-кальциевый обмен у наземных позвоночных. Нозология, сравнительная патология, дифференциальная диагностика и терапия основных, сопутствующих и клинически сходных болезней у рептилий.

Фосфорно-кальциевый обмен у наземных позвоночных. Нозология, сравнительная патология, дифференциальная диагностика и терапия основных, сопутствующих и клинически сходных болезней у рептилий.
Автор: Васильев Д.Б., к.в.н., Московский зоопарк.

Рынок экзотических животных за два последних десятилетия вырос в несколько раз и теперь «экзоты» концентрируясь в основном в крупных мегаполисах, занимают определенный процент в клинической практике многих ветеринарных врачей. К сожалению, большинство таких потенциальных пациентов попадает в руки владельцев, практически не подготовленных к их содержанию. Следствием этого является чрезвычайно высокая доля метаболических болезней в общей структуре заболеваемости экзотических животных, которые вызваны погрешностями в содержании. Больше всего страдают от таких болезней животные наименее изученных групп -экзотические птицы, рептилии и амфибии, и здесь мы часто можем наблюдать болезни в их терминальной фазе, что не характерно для обычных домашних питомцев. В свою очередь, в этиологии метаболических болезней безусловно доминируют нарушения минерального обмена, прямо или косвенно определяя развитие многих клинических синдромов, затрагиваюших костную систему, уро-генитальную сферу и некоторые патологические состояния в желудочно-кишечном тракте.
Вместе с тем, в патогенезе болезней совершенно иной этиологии мы нередко наблюдаем вторичный изменения минерального обмена, в результате чего диагнозы, основанные только на данных клинической биохимии или рентгенографии, или вообще поставленные по аналогии часто являются ошибочными, а патогенетическая терапия в таких случаях либо не дает эффекта, либо приводит к ятрогенным осложнениям.
Помимо сложностей с дифференциальной диагностикой основных, сопутствующих и клинически сходных метаболических болезней экзотов, мы сталкиваемся со специфическими отличиями минерального обмена у разных групп наземных позвоночных, а, кроме того — с весьма несовершенной нозологией. Например, многие болезни рептилий рассматриваются с позиций значительно лучше разработанной нозологии болезней млекопитающих, что иногда вызывает путаницу. В настоящее время в ветеринарной герпетологической литературе сохраняется множество устаревших или не валидных названий болезней, которые постепенно должны исключаться. Сейчас Международная Ассоциация Ветеринаров, практикующих с Амфибиями и Рептилиями (ARAV) имеет так называемую «Board Certification», которая пытается решить эту проблему, по крайней мере, в США. Все эти вопросы по возможности станут предметом настоящего обсуждения, при этом особое внимание мы хотели бы уделить вопросам нозологии, дифференциальной диагностики и патогенетической терапии.
1. Обмен кальция, фосфора, ПТГ, кальцитонина и витамина ДЗ у рептилий, птиц и млекопитающих.
Кальций.
У млекопитающих и всех других изученных позвоночных большинство (99%) кальция содержится в виде (преимущественно) гидроксилапатита в костной ткани. У большинства амфибий и некоторых ящериц, в основном гекконов и игуан, эндолимфатические синусы также могут служить резервуаром кальция, обычно в форме карбоната. Остающийся кальций по большей части связан с клеточными мембранами (0,9%) и эндоплазматическим ретикулюмом. Внеклеточный кальций, всего около 0,1% находится в жидкостях организма, и в очень малом количестве обнаруживается в клеточной цитоплазме. У большинства млекопитающих общий кальций плазмы можно разделить на две основные формы: диффузный (60%) и связанный (40%).
У человека фракция связанного кальция (40 % от общего кальция плазмы) приблизительно на 80 % и 20 % разделена между альбуминами и глобулинами. Многие исследования показывают, что количество общего и свободного кальция варьирует у разных видов животных: у человека, собаки и цыпленка, например, обший кальций — около 2,5 ммоль/л и около 1,2 ммоль/л -свободный; а у игуаны — 3,3 ммоль/л и 1,5 ммоль/л соответственно; похожие уровни кальция в плазме крови кроликов (Gibbons, 2001). Внутривидовые различия также могут быть очень значительными, особенно у рептилий. Имеется в виду норма, разумеется. В этом большую роль играет репродуктивная активность и вообще, ситуации, сильно меняющие уровень белков крови, а также рН. При уменьшении рН (ацидозе) фракция свободного кальция возрастает, так как протоны конкурентно связываются с отрицательно заряженными акцепторами белковой молекулы и высвобождают ионы кальция по принципу конкурентного вытеснения.
Поратиреоидный гормон
Главные клетки паращитовидных желез производят паратиреоидный гормон (ПТГ). У млекопитающих ПТГ поддерживает настоящий уровень ионизированной фракции кальция, стимулируя его высвобождение из кортикальной кости; стимулируя остеоклазию (резорбцию кости остеокластами); повышая реабсорбцию кальция в дистальном отделе извитых канальцев почек; стимулируя гидроксилирование витамина Д в его активную форму в почках. Понижение плазменного свободного кальция вызывает высвобождение ПТГ, а повышение уровня 1,25-(ОН)2-холикальциферола (активированного ДЗ) - понижает высвобождение ПТГ. В нормальной ситуации у млекопитающих уровень кальция в основном контролируется за счет регуляции ПТГ тубулярной реабсорбции. В терапевтических дозах у млекопитающих ПТГ вызывает (у человека и крыс) анаболический эффект, стимулирует костеобразование, что может быть использовано для лечения остеопении (Rosol Т., Taylor J., et al., 1999).
ПТГ и ПТГ-рилизинг-пептид подробно изучали у птиц. Их влияние, в общем, такое же, как и у млекопитающих, но есть некоторые исключения. Птицы способны экстренно мобилизовать более 10% кальция из запасов организма в течение 10 часов при формировании скорлупы яйца, и для этого имеется несколько адаптации. Наблюдается очень быстрая ответная реакция на появление гормонов, прежде всего ингибируется отложение кальция в костную ткань (перенос в костный матрикс).
Взрослые самки птиц, помимо этого, обладают уникальной способностью мобилизовать кальций из медуллярной кости. В данной ситуации при формировании скорлупы яиц резко возрастает активность остеокластов, а активность остеобластов восстанавливается в интактный период. В обычной ситуации кортикальная кость более чувствительна к невысоким концентрациям ПТГ, чем медуллярная. При алиментарной недостаточности кальция резко возрастает уровень ПТГ, тем не менее начинается резорбция кортекса, а медуллярная кость остается достаточно толерантной. И, наконец, ПТГ у птиц не вызывает повышения тубулярной реабсорбции Са, и основным органом-мишенью, регулирующим ионизированную фракцию, остается кость. Под влиянием ПТГ растущие цыплята в течение нескольких минут не реагируют на внутривенное введение Са. отправляя около 40% дозы в костный матрикс за этот период.
У рептилий и амфибий ПТГ также регулирует плазменный кальций. У здоровых рептилий эффект удаления паращитовидных желез или введение дополнительною ПТГ в кровь вызывает реакции, сходные с млекопитающими, но с некоторыми отличиями. Например, у черепахи Chrysemys picta не выявили зависимость нормального уровня кальция крови от активности паращитовидных желез. Вместе с тем, сезонные изменения уровня плазменного Са, коррелирующие с активностью паращитовидных желез, описаны для многих других видов амфибий и рептилий, Инъекции ПТГ у лягушек вызывают резорбцию кости, несмотря на то, что одновременно в эндолимфатических мешках, расположенные вдоль позвонков, находятся значительные запасы СаСОЗ, Далее, инъекции ПТГ человеку, черепахе и ящерицам вызывают повышение Са в моче, одновременно с повышением плазменного Са. И. наконец, у зеленых игуан, получавших терапевтические дозы ПТГ, обнаружили сильную остеокластическую резорбцию кости при отсутствии какого-либо анаболического эффекта, У этих ящериц в паращитовидных железах развились крупные центральные фолликулы, заполненные секреторными железами, окружающими основные клетки, по всей видимости, резервуары ПТГ (Rosol, et al, 1999). У млекопитающих избыточный ПТГ быстро инактивируется в цитоплазматических лизосомах. У игуан пролонгированное повышение уровня ПТГ вызывает активирование предшественников остеокластов в надкостнице, приводя к активной резорбции с внешней стороны кортекса. Это приводит к характерным изменениям надкостницы и кортекса (фиброзной остеодистрофии), видимой на рентгенограмме при хроническом гиперпаратириоидизме.
Витамин Д
Стероидный гормон, холекальциферол (витамин ДЗ) образуется в коже у млекопитающих из холестерола под воздействием ультрафиолета В (285-315 нм) в результате фотохимической реакции. Вначале холестерол быстро конвертируется в 7-дегидрохолестерол, который затем под воздействием температуры изомеризуется, что у человека занимает несколько дней. Длительное облучение кожи человека ультрафиолетом вызывает превращение холестреола в инертные стероиды, такие как люмистерол и тахистерол вместо холекальциферола. Витамин ДЗ обнаружили в печени у всех наземных позвоночных, где он превращается в 25-гидроксихолекальциферол (25-(ОН)ДЗ), основную форму витамина Д, циркулирующую в крови. Окончательное гидроксилирование происходит в почках с образованием биологически активной формы витамина Д - 1,25(ОН)2ДЗ. Витамин Д помогает поддерживать уровень свободного кальция в крови, стимулируя энтероциты к образованию колбиндина (транспортного белка, осуществляющего адсорбцию Са и его перенос через мембрану кишечника) и стимуляцию остеокластической резорбции костей (через разрешение ПТГ-ответа).
У человека период полувыведеняя циркулирующего холекальциферола занимает не болеее 24 часов, в основном переходя в стабильную форму 25-(ОН)-Д3, период полувыведения которой около 3-х недель. Уровень активного ДЗ в плазме очень жестко регулируется и зависит от таких факторов, как уровень ПТГ, фосфата Са и доступности 25-гидроксихолекальциферола. У млекопитающих ПТГ стимулирует образование 1,25-(ОН)2-Д3, а кальцитонин - замедляет.
Гипокальциемия и гипофосфатемия повышают уровень 1,25-(ОН)2-ДЗ, гиперфосфатемия и повышение концентрации самой активной формы уменьшают ее синтез. Гормоны роста, эстрогены и пролактин также стимулируют продукцию 1,25-(ОН)2-ДЗ с некоторыми различиями у разных видов млекопитающих. Период полувыведения активной формы ДЗ у человека занимает 4-6 часов, поэтому ее эффект короткосрочный. В почках также происходит гидроксилирование 25-(ОН)-ДЗ и в других позициях, с образованием метаболитов 1,24,25-(ОН)3-ДЗ; 24,25-(ОН)2-ДЗ; 25,26-(ОН)2-ДЗ -- значительно менее активных. Образовании этих метаболитов повышается, когда необходимо активно снизить уровень 1,25-(ОН)2-ДЗ.
У домашних хищных млекопитающих алиментарное поступление ДЗ более важно, чем его синтез в коже. Всеядные и травоядные животные нуждаются в очень низких количествах витамина Д, если только не содержаться в затемненных помещениях. Это может быть справедливо и для рептилий. Как показывают исследования у растительноядных ящериц и наблюдения за хищными змеями (которые поедают цельный животный корм и очень редко имеют нарушения минерального обмена даже при недостатке света), метаболизм ДЗ у них отличается. Например, игуаны не способны абсорбировать готовый ДЗ из корма и зависят от синтеза ДЗ в коже. Хотя общие рекомендации по содержанию для гелеофильных травоядных рептилий сходны, у каждого вида относительные потребности в ультрафиолетовом облучении (УФО) и кормовом витамине ДЗ могут отличаться. Изомеризация 7-дегидрохолестерола в витамин ДЗ у всех животных зависит от температуры и не зависит от их пищевой специализации.
У птиц продукция предшественников витамина Д происходит в копчиковых железах и затем продукт распределяется к основаниям перьев. После экспозиции на солнце образуется витамин ДЗ, который проглатывается птицей во время чистки и адсорбируется кишечником. У птиц, лишенных копчиковых желез, образование витамина ДЗ наблюдается на коже, лишенной перьев (лицевое зеркала и конечности). Было показано, что птицы способны усваивать витамин Д2 столь же эффективно, как и витамин ДЗ.
Как стероидный гормон, витамин Д влияет и на многие другие ткани у млекопитающих. Он регулирует рост, дифференциацию и пролиферацию клеток, особенно в области кожи, панкреаса, иммунной системы и органов гемопоэза.
Кальцитонин
У млекопитающих кальцитонин (КТ) препятствует повышению ионизированной фракции кальция, в основном, за счет сокращения костной резорбции, вызываема ПТГ. Кальцитонин блокирует остеоклазию, нарушая связь остеокластов с резорбтивной поверхностью и вызывая их атрофию. У млекопитающих этот эффект КТ временный и затем все равно проявляется действие ПТГ, даже несмотря на присутствие КТ. Хотя КТ в начале оказывает влияние на костеобразование, его долгое применение приводит к остановке как резорбции, так и формирования кости. Кальцитонин работает как «экстренный» гормон, препятствуя физиологической гиперкальциемии после еды и предотвращая сильную потерю кальция и фосфора из скелета самок во время беременности.
У млекопитающих КТ образуется в щитовидной железе парафолликулярными С-клетками. У большинства других наземных позвоночных в той или иной степени развиты ультимобранхиальные тельца, продуцирующие КТ. Хотя у птиц уровень КТ достаточно высок, не было найдено подтверждений, что он оказывает значительный эффект на регуляцию плазменного кальция. Он также не является регулятором метаболизма ДЗ у птиц, во всяком случае, данные о его влиянии на почечное гидроксилирование витамина ДЗ противоречивы.
Кальцитонин обнаруживают в ультимобранхиальных тельцам, плазме и различных тканях рептилий. Его влияние зависит от возраста и вида животного. У Chrysemus picta, Thamnophis sirtalis, Anolis carolinensis. Natrix piscator и игуаны Dipsosaurus dorasalis не обнаружили его эффекта на уровень кальция в моче или плазме крови. Kline (1981), тем не менее, обнаружил выраженный гипокальциемический эффект кальцитонина лосося на активно растущих зеленых игуан, хотя при ежедневном применении КТ в течиние месяца не наблюдалось никаких изменений костной ткани, скорее всего из-за обратной связи с ПТГ (Rosol Т., et al., 1999). Показано, что у молодых игуан, страдающих от MBD, кальцитонин ускоряет выздоровление, если применяется в комбинации с исправлением рациона и условий содержания (Mader, 1993; 2000). Гипокальциемический эффект КТ сильнее выражен у растущих рептилий и с возрастом снижается (Сорр, Kline, 1989). Перед назначением КТ, даже у взрослых рептилий необходимо убедиться, что уровень свободного кальция в плазме нормален, так как это чревато летальной ятрогенной гипокальциемией. Некоторые амфибии реагируют на КТ подобно млекопитающим, хотя у других ответ почти не выражен.
Другие гормоны
Рептилии и птицы проявляют гиперкальциемический ответ под действием эстрогенов. Это определяется необходимостью развития крупных кальцинированных мегалицетальных яиц. Пролактин вызывает гиперкальциемию у млекопитающих, птиц н амфибий, повышая гидроксилирование 25-(ОН)-ДЗ и повышая уровень свободного кальция. У амфибий этот механизм пока не выяснен. Соматотропин (СТГ) повышает адсорбцию кальция в кишечнике и его накопление в костной ткани. Глюкокортикоиды в больших дозах стимулируют высвобождение ПТГ, тем самым увеличивая резорбцию кости и вызывая гиперкальциемию.
Метаболизм фосфора у позвоночных
Около 70% фосфатов крови являются органическими (фосфолипиды), а оставшиеся – ион-органический фосфат (Pi). Из них 85 % у позвоночных представляет свободныи фосфат, а 15% связано с белками.
Общий фосфор плазмы на 57% органический и на 29% - ион-органический. В клинике термин «фосфор» и «концентрация фосфатов» обозначают одно и то же. У здорового человека уровень фосфора изменяется в течение дня: наименьший уровень ранним утром, плато в середине дня и пик поздним вечером. Вариация составляет около 30 % (0,4 ммоль/л =1,2 мг/дл). Другие факторы, влияющие на уровень фосфора:
1) Понижение вызывает:
- внутривенная инъекция раствора глюкозы или инсулина;
- пища, богатая углеводами;
- повышение уровня адреналина (эндо- и экзогенное);
- острый респираторный алколоз.
2) Повышение наблюдается при метаболическом ацидозе и внутривенном введении кальция.
Гемолиз взятой крови приводит к ятрогенной гиперфосфатемии (артефакт).
Кишечная абсорбция фосфора (в виде Р043-), как и кальция, осуществляется за счет пассивного транспорта и активного переноса под влиянием витамина ДЗ. Абсорбция напрямую связана с поступлением из корма. В нормальной ситуации всасывается 60-80% поступающего фосфора. Гиповитаминоз ДЗ снижает усвоение фосфора; хотя гипервитаминоз почти не увеличивает его. При адекватном уровне ДЗ усвоение зависит только от количества, поступающего с кормом. Пpoдoлжeниe всасывания фосфора даже при прогрессирующей почечной недостаточности — ключ к секундарному гиперпаратиреоидизму. Хроническая гиперфосфатемия не нарушает усвоения фосфора. Мальабсорбция Р наблюдается только при диффузном поражении тонкого кишечника.
У человека 85% Pi в сыворотке крови подвергается ультрафильтрации и около 12,5% фосфора клубочкового фильтрата выводится с мочой. В проксимальных канальцах реабсорбируется 85% Pi. Под влиянием ПТГ большая часть абсорбции Рi происходит в первых 25% почечных канальцев. Более глубокие юкстамедуллярные нефроны осуществляют более активный транспорт, чем кортикальные нефроны. Незначительная реабсорбция Pi проходит в петле Генле и незначительная — в дистальных канальцах. Рептилии, по сравнению с млекопитающими, имеют значительно более длинные проксимальные канальцы (относительно общего размера нефрона) и не имеют петли Генле. Возможно, это объясняет, почему фосфор имеет у рептилий более выраженный возврат, чем у птиц и млекопитающих.
Главный орган, регулирующий гомеостаз фосфора — почки. При острой гипофосфатемии (но при нормокальциемии) увеличивает реабсорбция Pi в почках, повышается гидроксилирование витамина ДЗ и дополнительный Pi вместе с кальцием резорбируется из костной ткани. Это затем понижает уровень ПТГ, который повышает реабсорбцию Рi и понижает реабсорбцию Са. Повышение уровня ДЗ может повышать реабсорбцию Pi и повышать усвоение Са и Р в кишечнике, заодно понижая уровень ПТГ. При гиперфосфатемии наблюдается обратный процесс.
Данные о функции Pi у рептилий практически отсутствуют. В основном сообщают об отдельных клинических случаях или экстраполируют данные о теплокровных. Гиперфосфатемия — единственное состояние, которое определяют клинически и пытаются лечить этиотропно. Важно, однако, помнить, что у рептилий многие факторы могут влиять на активность и распределение фосфатов. Ну и естественно, что почки рептилий имеют несколько важных отличий, включая воротную систему и отсутствие петли Генле среди прочих. До конца не выяснено, какое значение на метаболизм фосфора оказывает ЖКТ, гормональный уровень и солевые железы. Практически у любых видов рептилий болезнь ЖКТ или почек влияет на физиологию фосфора. Как и у млекопитающих, уровень Са, Mg, Fe, витамина ДЗ влияет на Pi, хотя количественно это не выяснено. В отличие от кальция, уровень Pi вполне адекватен для оценки общего фосфора, так как не зависит от общих его запасов в организме.
2. Вопросы клинической биохимии
Старая фраза «Плохие лабораторные данные хуже, чем их отсутствие» для рептилий применима еще в большей степени, чем для других пациентов. В добавление к трудностям взятия, приготовления анализа, артефактов, которые дают многие методики, условности многих фотометрических или цитологических методов, во многом зависимых от опытности или «вкуса» выполняющего анализ, обычно мы работаем с очень небольшим количеством материала. Для работы с кровью очень важен выбор лаборатории. Работа с плазмой или сывороткой крови рептилий допускает применения методик для собак и кошек. Однако цитологические исследования должен проводить опытный врач. Техника взятия крови и сопутствующие артефакты уже обсуждались в литературе (Campbell, 1996; Frye, 1991). Гемолиз — частая проблема, поэтому лаборатория должна брать кровь на месте. Крупные эритроциты рептилий легко разрушаются при использовании слишком тонких игл, больших шприцев, быстрой скорости при переливании в транспортную пробирку или вакутейнер. Эффект гемолиза на показатели широко обсуждается в гуманной медицине или ветеринарии собак и кошек (Yucel, Diava, 1992; Willard, Tvedten, Turnward, 1989). Зеленая игуана - единственный вид рептилий, где проводились такие исследования (Benson et al., 1997). Статистически достоверных различий не обнаружили для Са, Na, мочевой кислоты, КФК. Для К, Р04, общего белка, альбумина и AST - показатели значительно повышаются при гемолизе. Интересны исследования кальция.
Наиболее распространенный метод определения общего кальция крови в клинической лабораторной практике - абсорбционная спектрофотометрия и колориметрические методы с о-крезолфталеином или arsenazo III. С помощью этих методов невозможно отделить связанный кальций от общего. Соответственно, при обычном биохимическом исследовании определяется только общий кальций в сыворотке (или плазме) крови. Для определения ионизированной фракции требуются специальные методы взятия и исследования материала.
Для того чтобы уменьшить ошибку, вызванную артефактами, кровь берут в анаэробных условиях и охлаждают до 4 С, после чего применяют селективные для ионов кальция электроды. У теплокровных животных факторы, влияющие на уровень белка, не влияют на ионизированный кальций. В медицинской практике тест на ионизированный кальций является рутинным методом и возможно, стоит воспользоваться услугами медицинских лабораторий. В США, например, HESKA продает стандартные панели (i-STAT, Waukesha, WI 53188) для определения газов крови, КЩС и ионизированного кальция по цене 10 $ за панель. Они пригодны даже для «домашнею» использования.
Поскольку пока они адаптированы только для проведения исследований у человека и нескольких видов домашних животных, их применение для рептилий и интерпретация результатов требует осторожности и больше первичной информации. Таким образом, «нормы» кальция в большей степени условны и стандарты не разработаны.
Для коррекции данных о кальции крови, полученных обычными методами, предложено несколько формул, учитывающих влияние изменений общего белка и альбуминовой фракции. Опять же, они могут быть пригодны и для рептилий, но пока имеют практическое применение только для человека и собаки. Помимо альбуминов и другие белки плазмы могут связывать кальций. Так, у птиц и яйцекладущих рептилий, во время роста фолликулов печень вырабатывает под влиянием эстрогенов вителлогенины, близкие к классу глобулинов. Попадая в кровяное русло, они в значительной степени связывают свободный кальций и затем выборочно адсорбируются развивающимися фолликулами. Это приводит к значительному повышению общего кальция во время формирования яиц, а свободная фракция при этом на самом деле не изменяется.
Очень мало данных получено о нормальном уровне свободного кальция у разных видов наземных позвоночных. Поэтому, как и во многих других случаях, норму реакции по этому показателю каждая лаборатория должна нарабатывать самостоятельно во время рутинных исследований.
3. Нозология комплекса болезней "MBD» (Metabolic Bone Diseases)
Под этим невалидным термином подразумевается группа заболеваний, вызывающих нарушение роста и развития костной ткани. В основном у рептилий это связано с нарушением рациона и условий содержания. Несколько факторов могут вызывать длительную недостаточность кальция или витамина Д в организме: нарушение баланса Са:Р в рационе, отсутствие УФО, любые факторы, способствующие первым двум.
Вторичный алиментарный гиперпаратиреоидизм (NSHP).
Наиболее обычная из форм MBD у рептилий в неволе, вызванная погрешностями в содержании и кормлении. Факторы, способствующие пролонгированному ограничению поступления Са и/или ДЗ, извращение соотношения Са/Р в рационе и отсутствие УФО, вызывает NSHP. Патогенез выражается в повышении продукции паратиреоидного гормона (ПТГ) в ответ на гипокальциемию. Это приводит к резорбции кальция из костной ткани и ослаблению костей. У молодых растущих животных болезнь принято называть термином «рахит», у взрослых — «остеомаляция».
Внешние симптомы включают размягчение и искривление длинных костей конечностей и ребер, мандибулы, плоских костей черепа и максиллы, а позже -позвонков. При хроническом течении в истощенном кортексе происходит пролиферация фиброзной ткани (фиброзная остеодистрофия) — компенсаторный механизм. Мышцы языка вызывают укорачивание нижней челюсти, а мышцы таза — кифоз нижнего поясничного отдела позвоночника. Дифференциальный диагноз включает в себя RSHP. болезнь Педжета (гипертрофическую остеопатию), остеомиелит (бактериальный или грибковый) и дисфункциональную остеомаляцию.
Гипертрофическая остеопатия (НО).
Изредка встречается у ящериц. У млекопитающих она раньше называлась «легочная гипертрофическая остеопатия» (синдром Мари-Бамбергера) и характеризуется хромотой, болезненностью конечностей и «нежеланием» двигаться. Легочная патология при этом регистрируется более чем в 90% случаев. Рентгенография показывает выраженную пролиферацию надкостницы, начинающуюся в дистальных отделах конечности и распространяющуюся проксимально (от пальцев к плечу или бедру). Этиология предполагает хроническую аноксию, токсикоз и затруднение проведения в системе волокон вагуса. У млекопитающих клиническое обнаружение НО обычно в терминальной стадии заболевания. При удалении новообразования в грудной полости часто следует выздоровление, что обычно занимает несколько месяцев.
Дифференциальный диагноз включает NSHP, RSHP, подагру, опухолевый кальциноз (псевдоподагру), остеомиелит.
Остеопетроз (ОР), мраморная болезнь, врожденный системный остеопетроз, болезнь Альберс- Шенберга.
Это редкая наследственная болезнь у человека. Имеет две формы - аутосомальную рецессивную и аутосомальную доминантную, вызывающую сильное утолщение костей. На рентгенограмме кости становятся плотными, часто облитерирующими медуллярный канал. Этиология не выяснена, но, по-видимому, заключается в блокировании нормального механизма резорбции. После деструкции костномозговой полости развивается анемия. Отверстия черепно-мозговых нервов уменьшаются, что приводит к слепоте и нарушению слуха. Кости становятся ломкими. Случаи остеопетроза, по неопубликованным данным, встречаются у рептилий и имеют сходную рентгенологическую картину. У птиц похожая патология развивается вторично по отношению к вирусному лейкозу Аналогичная ситуация у рептилий не наблюдалась, но предполагалась в ранней литературе.
Дифференцировать следует от NSHP, RSHP, НО, остеомиелита, передозировки ДЗ и кальция, нарушения питания.
Болезнь Педжета (PD), деформирующий остит (osteitis deformans).
О патологии рептилий, напоминающей PD, не раз сообщали, в различных публикациях. У людей эта болезнь развивается вследствие повторяющихся циклов резорбции и пролиферации кости. Кость обычно становится плотной и ломкой. Спонтанные переломы и боль — обычные симптомы. У людей болезнь часто протекает асимптоматично. Диагноз ставится рентгенографически, при физикальном и лабораторном обследовании. Этиология до конца не выяснена, но предполагается, что может играть роль медленная вирусная инфекция, а также генетическая предрасположенность. Термин «PD» в течение многих лет использовали для описания полной патологии у рептилий. В настоящее время сложилось мнение, что это не совсем верно, так как у человека главным признаком болезни считается мозаичный характер роста кости. У рептилий мозаичная пролиферация может быть нормальным явлением. Кроме того, у многих змей с этой патологией отмечали активные воспалительные изменения, из которых удалось изолировать бактерий, таких как Salmonella, Klebsiella, Morganella и Providencia, так что в этом случае более целесообразно было бы применить термин «бактериальный остеомиелит» (Isaza R,, et al., 2000).
Kiel (1983) предполагал аутоиммунную этиологию этой болезни у млекопитающих, «запускаемую» хронической инфекцией с одним или более патогенами, которая может стимулировать пролиферацию В-лимфоцитов. Многие авторы изолировали, хотя и не во всех случаях, сильных патогенов из пораженных участков — Р. fluorescens, S. arizonае, S. aureus и S. epidermidis, что происходит и у рептилий. Теория о "медленной» неоплазии или вирусной инфекции также находит сторонников. Поскольку в большинстве случаев поражаются змеи, питающиеся лабораторными мышами, можно предположить горизонтальную трансмиссию некоторых мышиных вирусов, типа вируса полиомы.
Фиброзная дисплазия (dysplasia fibrosa, D.F.).
Специфическое состояние у игуановых ящериц, напоминающее сильную фиброзную остеодистрофию. Процесс затрагивает одну или обе ветви нижней челюсти. Болезнь своим генезом сходна с оссифицирующей фибромой, неодонтогенной гиперплазией или неоплазией у человека. При этом отмечается быстрая пролиферация и деформация нижней челюсти, разрастающейся настолько, что это вызывает дисфагию и гибель ящерицы. Макроскопически костный пролиферат бледно-желтого цвета, напоминает сырой картофель по консистенции и легко удаляется скальпелем. В запушенных случаях происходит полная метаплазия нижней челюсти в хрящ. При этом для возникновения процесса вовсе не обязательная деминерализация кости и гиперпаратиреоидизм. В исследованных нами случаях выделялись две характерные гистопатологические картины: высокая активность остеокластов с высоким митотическим индексом, и заметная пролиферация фибробластов, что отличает эту картину от фиброзной дисплазии млекопитающих и человека. В некоторых участках картина может напоминать саркомоподобную опухоль, хотя это новообразование обычно доброкачественно. Мы, впрочем, наблюдали и саркому II у игуаны, с агрессивной инвазией в окружающие ткани при абсолютно идентичной внешней клинической картине. У молодых ящериц при физикальном обследовании невозможно дифференцировать DF от обычной фиброзной остеодистрофии (OF) при хроническом течении MBD.
На рентгенограмме, однако, у животных с DF отсутствуют какие-либо другие изменения в костной ткани, за исключением области нижней челюсти.
4. Остеоренальный синдром и болезни почек.
Нарушения минерального обмена ярко проявляются при заболеваниях выделительной системы практически у всех наземных позвоночных. Такие нарушения, и прежде всего, гиперфосфатемия, могут являться следствием болезней почек, например, при клинически выраженном остеоренальном синдроме, а иногда и при скрытой патологии, например, на ранних стадиям тубуло- и гломерулонефрита. И наоборот, нарушения минерального обмена (гипо- и гипервитаминоз Д, алиментарная недостаточность или избыток доступного кальция и/или фосфатов) часто являются важным компонентом в этиологии почечной недостаточности, например, метастатическая минерализация lamina propria почечных канальцев, предшествующая первичной подагре почек. У рептилий выраженные биохимические изменения в случае нефротического и остеоренального синдромов (как с уремией, так и без нее) прежде всего проявляются в инверсии соотношения кальция и фосфора. Поэтому в наше обсуждение мы включили и болезни почек.
Анатомия и физиология почек рептилий.
Большинство рептилий — урикотелики, что позволяет им экономить воду, но в случае длительного обезвоживания предрасполагает к подагре. Обычно это происходит при превышении уровня уратов 24,8 мг/дл (1487 ммоль/л)— (Zwart, 1992). Мочевая кислота удаляется с помощью активной секреции в проксимальных канальцах. Почка рептилий является метанефрической, содержит небольшое количество нефронов, в которых отсутствует петля Генле и лоханка. Поэтому рептилии не могут концентрировать мочу выше, чем это позволяет осмотическое давление плазмы. У черепах я ящериц почки расположены в тазовом канале. Моча, образующаяся в почках, стекает вниз по напоминающему уретру мезонефрическому каналу (мочеточнику) в клоаку, откуда она может всасываться в мочевой пузырь (если он имеется) или в дистальный отдел кишечника, где сохраняется перед выделением. В этих областях может наблюдаться значительное изменение концентрации и состава электролитов мочи. Поэтому моча здесь, во-первых, не стерильна, а во-вторых, не соответствует по составу моче в почках. Воротная система почек развита, но ее функциональное значение варьирует.
Анамнез и клиника.
В случае острой почечной недостаточности (ОПН) рептилии быстро становятся угнетенными, летаргичными, отмечается анорексия, слабость, часто с полной анурией. В анамнезе не редко имеется указание на отравление или лечение аминогликозидами. Часто такие животные содержатся в нормальных условиях и получают нормальный корм. Животные обычно имеют нормальный вес и приличный внешний вид. Может отмечаться дегидратация и отек подчелюстного пространства. Почки могут пальпироваться, но чаще – нет. В случаях хронической почечной недостаточности (ХПН) обычно имеются серьезные погрешности в содержании. Животные постепенно теряют аппетит, вес, иногда отмечают полидипсию. Животные обычно обезвожены и почки можно пропальпировать. Хозяева замечают это не сразу и животное попадает на прием с предположительным диагнозом острая почечная недостаточность. Для уточнения диагноза необходимо лабораторное и дополнительное исследование.
Гематология.
Необходимо полное исследование крови, включая подсчет общего количества эритроцитов, лейкоцитов и определение L-формулы, которые могут варьировать, но гематокрит обычно выше 18-35. ХПН может приводить к нерегенеративной анемии, понижая PCV. Острая инфекция и воспаление в почках, мочеточниках, мочевом пузыре и клоаке обычно вьзывает гетеро- и азурофилию с лейкоцитозом выше 3-10.000/мкл. При ХПН лейкоциты обычно в норме, может отмечаться умеренный моноцитоз. Эозинофилия бывает при почечном трематодозе у боид и гексаметиазе у черепах.
Биохимия.
Креатинин и мочевина имеют низкую диагностическую ценность. Мочевина играет осмотическую роль у некоторых черепах и ее возрастание может быть связано с дегидратацией (Wood, Ebanks, 1984).
Мочевая кислота может резко повышаться при нарушении перфузии почек или ОПН, обычно выше 6,7 мг/дл, хотя у некоторых пустынны»; рептилий уровень мочевой кислоты в норме может быть выше 16,8 мг/дл. В случае ХПН повышение мочевой кислоты наблюдается только при значительном поражении почечной ткани. В терминальной стадии ХПН или ОПН уровень мочевой кислоты превышает 24,5 мг/дл и приводит к суставной и висцеральной подагре. Креатин более чувствителен для рептилий, чем креатинин, но также заметно увеличивается только при существенной деструкции почек (Воуег, 1996). Соотношение Са/Р, пожалуй, лучший индикатор состояния ночек при почечной недостаточности, его падение <1 — один из самых ранних симптомов ПН. Произведение концентраций, характеризующих растворимость гидроксилапатита у рептилий в норме <9 ммоль/л. Если индекс растворимости повышается >12 ммоль/л, наблюдается минерализация тканей, находящихся в
состоянии ацидоза, прежде всего, почек. Это произведение позволяет клиницисту оценить необходимость применения терапии с кальцием, ДЗ, фосфат-связывающую терапию, диуретики. Другие электролиты, включая К, Na и С1 также могут изменять концентрацию. Гиперкалиемия особенно характерна при ОПН, часто доходит до уровня >7 ммоль/л, летального для млекопитающих, а у среднеазиатских черепах иногда превышает 20 ммоль/л.
Другие ферменты, такие как AST, КФК, ЛДГ могут также возрастать при ОПН, хотя их низкая тканевая специфичность снижает их диагностическую ценность. Ниже в таблице 1 приведены данные общеклинического и биохимического исследования крови игуан, помогающие оценить состояние почек, и их интерпретация.
Альбумины из-за их низкой молекулярной массы могут теряться почками в случае выраженной нефропатии и вызывать гипоальбуминемию, особенно при ХПН. Са, Р и мочевая кислота - параметры «выбора», которые могут меняться еще до установления анорексии. Впрочем, биохимия не помогает установить характер поражения почек. В будущем, возможно, удастся оценить СКФ на основе изучения почечного клиренса некоторых препаратов (например, инулина) или, используя красители (фенолсульфофталеин) для измерения секреции проксимальных почечных канальцев и почечного кровотока. В последнее время проводили и радиоизотопную ренографию (Greеr, et al, 2001), но такие исследования обычно не применяют в широкой клинической практике.
Таблица 1. Параметры крови игуан, полезные для оценки состояния почек

Лейкоциты	3-10х10"9/л	Повышается при воспалении и инфекции,понижается во время и после зимовки
Гетерофилы	0,35-5,2х 10"9/л	Классическое воспаление, сепсис, некроз
Лимфоциты	0,5-5,5х10 х10"9/л	Классическое воспаление, сепсис, некроз
Азурофилы	0,0-1,7х10"9/л
Моноциты	0,0-0,1х10"9/л
Эозинофилы	0,0-0,3х10"9/л
PCV	0,25-0,35
Эритроциты	1,0-1,9х 10"12/л	Уменьшается при хронической болезни
Гемоглобин	6,0-10,0 г/л	Уменьшается при хронической болезни
Мочевина	?
Креатинин	0,48-1,1 мг/дл 42-80 ммоль/л	Ограниченная продукция, варьирует
Креатин	?	Чуть более чувствителен, чем мочевая кислота, но повышается в конечных стадия ПН
Мочевая кислота	1,2-2,4 мг/дл 70-140 ммоль/л	Повышается при сильной дегидратации,ОПН, ХПН, поразившей более 70% ткани. Может изменяться после кормления или при печеночных болезнях
Са	8,8-14 мг/дл 2,2-3,5 ммоль/л	Изменяется в связи с питанием, УФО, вит.ДЗ, уровнем альбумина; понижается при ХПН, но повышение способствует развитию ХПН
Р04	4,64-9,29 мг/дп 1,5-3,0 ммоль/л	Изменяется в связи с питанием, УФО, вит.ДЗ, уровнем альбумина; понижается при ХПН, но повышение способствует развитию ХПН
Na	134-164 ммоль/л	Норма или понижен при ПН
Cl	106-134 ммоль/л	Диагностическая ценность низкая
К	3,4-7,0 ммоль/л	Часто повышен, особенно при ОПН

(по Divers et al., 1996)
Исследование мочи
Имеет значение рН и плотность ночи, а также ВНВ крови (-гидроксибутират), которые необходимо мониторировать у сильно обезвоженных рептилий. У зимующих видов сразу после зимовки моча обычно имеет рН=5-6, но затем в течение месяца повышается с началом кормления до 8-8,5 (Innis, 1997). Кислая моча свидетельствует о повышенном катаболизме белка и является константным признаком у растительноядных рептилий с длительной анорексией. Плотность мочи может быть достаточно чувствительным критерием статуса дегидратации (Gibbons, 2000), особенно у урикотеликов и особенно, при уремии, хотя это персональное мнение автора, которое требует статистического подтверждения. ВНВ — неплохой индикатор кетоацидоза у рептилий (Christopher, et al, 1994). Эти авторы обнаружили, что у гоферов уровень ВНВ варьирует в плазме крови от 0,4— 0,75 ммоль/л в сезон дождей (когда также полно еды), до 2,0 ммоль/л через 2 месяца засухи. Интересно, что при зимовке кетогенез не выражен.
Биопсия.
У игуан ее обычно выполняют через краниолатеральный доступ со стороны хвоста (Madеr, 1998). Тубулонефроз, интерстициальный нефрит, нефрокальциноз, гломерулонефрит, пиелонефрит, амилоидоз, неоплазия - далеко не все заболевания почек, описанные у рептилий (Frye, 1991). Характер биохимических показаний не всегда коррелирует с тяжестью процесса. Например, при ХПН они тяжелее, при ОПН «драматическое» повышение параметров иногда не соответствует весьма умеренным и обратимым изменениям в картине биоптата.
Интерстициальный нефрит ("гранулематозный" нефрит).
Если воспалительное поражение почки в большей степени касается интерстициальной соединительной ткани (между канальцами и клубочками) говорят и6 интерстициальном нефрите. Это выражается в локальной (не диффузной) воспалительной инфильтрации лейкоцитами ткани между эпителиальными структурами почки. Даже при небольшом увеличении обычно хорошо видны гетерофилы и мононуклеарные лейкоциты. Тубулярный эпителий может быть минимально или сильно дегенерирован. При хроническом процессе преобладают элемент фиброзной метаплазии с увеличением количества фибробластов, фиброцитов, смешанном мононуклеарном инфильтрате (с мелкими и крупными лимфоцитами, плазматическими клетками, иногда макрофагами). При созревании соединительной ткани происходит сдавление элементов паренхимы почки (в корковом слое) с прогрессивной потерей функции органа.
Внешне почки могут выглядеть нормально или быть отечными, с изменением цвета, пягнистыми и даже сморщенными в зависимости от длительности процесса. Поскольку рептилии обычно реагируют на хроническое воспаление образованием мощной фиброзной капсулы, для них обычна форма гранулематозного нефрита. Часто почки у змей и ящериц значительно увеличиваются, что видно не только при пальпации, но даже невооруженным глазом. У черепах это сопровождается летаргией и остеоренальным синдромом.
Гломерулонефрит («милиарный» нефрит)
Если воспаление поражает мембрану или капилляры почечного клубочка, творят о гломерулонефрите. Макроскопически на срезе почки и под капсулой видны мелкие светлые образования. При хроническом гломерулонефрите видна нежная зернистость или выпуклости и ямки на поверхности капсулы, иногда застой уратов в собирательных трубках. Микроскопически видно увеличение количества клеточных элементов вокруг клубочков. Снаружи это мононуклеары или гранулоциты. В самом гломерулярном пространстве скапливается розово окрашенный белковый материал и мультифокальное слипание висцеральной и париетальной мембраны капсулы. При хроническом процессе эти мембраны утолщаются и капилляры клубочка подвергаются атрофии. Похожий розово окрашенный белок может проникать и в почечные канальцы.
Пиелонефрит («пролиферативный» нефрит)
Пиелонефрит затрагивает почечную лоханку и обычно развивается за счет ретроградного проникновения инфекции по мочевым путям, или эндогенно, как при гранулематозном воспалении легких, печени и селезенки. Происходит своеобразный «душ» лоханки бактериями или микроэмболами. Вскоре гнойное воспаление распространяется в ближние нефроны и интерстициальную ткань. После вовлечения значительного количества почечной ткани в инфекционный процесс или склероз развивается уремическая кома (токсемия). Больные животные обычно имеют симптомы анорексии, летаргии и даже ступора.
Макроскопически почки при остром пиелонефрите отечны и мягче нормальных при пальпации. При хроническом процессе уплотнения и бугры на поверхности нерегулярны. Микроскопически собирательные трубочки подвергаются атрофии, воспалительной инфильтрации и фиброзу. В трубочках, сохраняющих активность, обычно скапливается содержащая белок жидкость. В некоторых случаях пиелонефрита в почках отмечается массивный отек, так что это состояние можно спутать с онкологией.
У черепах при этом развивается остеоренальный синдром.
Остеоренальный синдром (почечный вторичный гиперпаратиреоидизм, RSHP)
Патофизиология нарушений костной системы при патологии почек заключается в первичном (почки) биохимическом, метаболически обусловленном дефекте в кислотно-щелочном балансе.
Гиперфосфатемия — основной симптом почечного вторичного гиперпаратиреоидизма (RSHP) или остеоренального синдрома. Она связана с уменьшением уровня кальцитриола, почечной остеодистрофией, минерализацией мягких тканей при гипокальциемии. Фосфор всасывается в кишечнике и выводится почками с помощью клубочковой фильтрации и тубулярной секреции. Нарушение этого механизма при гломеруло- или тубулонефритах приводит к гиперфосфатемии. Кальцитриол — активированная форма витамина Д образуется в почках при гидроксилировании 2 5 - гидроксихолекальциферола. Эта реакция контролируется ПТГ. Повышение уровня фосфатов оказывает негативное влияние на активность гидроксилазы в тубулярном эпителии почек. По принципу обратной связи, кальцитриол в норме тормозит продукцию ПТГ. Понижение уровня кальцитриола вызывает повышение ПТГ, рост фосфатов, резорбцию костной ткани и остеоренальный синдром. Накопление фосфатов понижает уровень внеклеточного кальция по закону эквивалентов. Недостаток кальцитриола вызывает нарушения всасывания дополнительного кальция в кишечнике. В сыворотке крови кальций начинает падать и инверсия Са/Р усугубляется. У собак и кошек с ХПН приблизительна 10-20% имеют гиперкальциемию. Это связано с третичным гиперпаратиреоидизмом из-за хронического раздражения паращитовидных желез. Если это наблюдается у рептилий, возникает интересный вопрос: поскольку при содержании рептилий часто имеет место избыто Са, ДЗ и ультрафиолета, не связана ли гиперкальциемия с этими факторами и причиной остеоренального синдрома или это следствие осгеоренального синдрома? Гипервитаминоз Д считается причиной почечной недостаточности и метастатической минерализации у зеленых игуан (Madеr, 2000). У млекопитающих применение витамина Д вызывает (не во всех случаях) гиперкальциемию и гиперфосфатемию через 7-14 дней, это может вызвать
кумулятивный эффект при его курсовом применении.
Первичный гиперпаратиреоидизм, в результате которого нерегулярно возрастает продукция паратгормона, без клинических предпосылок стимуляции парашитовидных желез, известен у рептилий. Несколько клинических случаев суммированы Фраем (Frye, 1991). При этом состоянии обычно повышение резорбции костной ткани, продукция кальцитриола, абсорбция кальция и фосфора в кишечнике, задержка кальция и секреция фосфора почками и, соответственно, повышение Са и падение Р04 в сыворотке крови.
У млекопитающих различные формы MBD можно дифференцировать при анализе данных специального биохимического исследования (см. табл. 2). У рептилий такие данные не были получены. Поэтому дифференциальную диагностику можно проводить только на основе полного клинического исследования, данных анамнеза и специальных методов (рентгенографии и УЗИ).
Таблица 2. Изменение биохимических показателей в связи с различными формами MBD у собак и кошек (по Feldman, 1995)

Показатель	Первичный гиперпаратиреоидизм	Гипервитаминоз Д	NSHP	RSHP
С а	+++	++	N/-	-/++
Р04	N/--	N/++	N/+	N/+++
ПТГ	+++	- - -	++	N/+++
ЩФ	++	- -	++	++
Ионизированный Са	+/+++	+/+++	N/--	N/---

При вторичном гиперпаратиреоидизме избыток парадгормона активизирует остеокласты, начинается резорбция минерализованного костного матрикса и замещение его фиброзной тканью. Деминерализованная кость размягчается и становится местно гипертрофированной. Кортекс кости становится утолщенным и губчатым. Гистологически эта картина практически не отличима от фиброзной остеодистрофии при NSHP. Паращитовидные железы у таких животных резко гипертрофированы и отечны. Гистологически картину можно описать как аленоматозную гиперплазию. Изредка в железе обнаруживаются фолликулообразные, заполненные жидкостью цисты. Прогрессивная остеомаляция в сочетании с почечным синдромом и уремией приводит к смерти.
Независимо от этиологии (метастатическая кальцификация, почечный инсульт, подагра, инфекция) и формы нефрита после «выключения» 70% функционирующих нефронов развивается почечная недостаточность. Клиника ПН у разных видов рептилий проходит по-разному.
У игуан можно выделить 2 формы ПН. В одном случае нет повышения уровня мочевой кислоты в крови, но есть извращение соотношения Са/Р04, часто со снижением Са. Это самая распространенная форма, обычно с хроническим течением и реномегалией.
В другом случае имеется резкое повышение мочевой кислоты, а извращение Са/Р04 и снижение Са наблюдается только в терминальном состоянии. Такие изменения характерны дня острого или подострого течения. Клиника остеоренального синдрома отсутствует, отмечается только депрессия, полиурия, полидипсия, летаргия. Реномегалия не характерна.
У среднеазиатских черепах ПН чаще связана с холодом, хроническим обезвоживанием и гиповитаминозом А (что вызывает десквамацию эпителия канальцев и их закупорку). Обычно патология почек развивается не в связи с избытком Са и витаминов, а совсем наоборот. Клиника также отличается - чаще всего сначала развивается нефротический синдром (отеки, полиурия с понижением рН и отсутствием солевого осадка, в дальнейшем - олигурия и анурия), а затем остеоренальный синдром (с остеомаляцией, геморрагией и анурией) и уремия с прогрессивным повышением уровня мочевой кислоты. В крови наблюдается одновременно резкое извращение Са/Р04 с падением Са. и повышение мочевой кислоты иногда до летальных концентраций (> 20 мг/дл). Клиника остеомаляции и субэпидермальной геморрагии может проявиться в течение нескольких суток.
5. Терапевтическая регуляция метаболизма кальция и фосфора
Давно было показано, что повышение в крови млекопитающих минеральных ионов приводит к минерализации тканей (Rosol, Capen, 1997; Chew, Meuten, 1982). В связи с этим выяснили, что произведение концентраций общего кальция (мг/дл) и общего Р04 (мг/дл) не должно превышать 70 мг/дл. Более высокие значения у млекопитающих вызывают метастатическую минерализацию. Хотя это может быть справедливо для млекопитающих, у которых между уровнем протеинов плазмы и общим кальцием сохраняется линейная зависимость, это не применимо к видам, для которых такая зависимость не установлена, например, в случае множественных миелом или в процессе вителлогенеза у яйцекладущих животных. Свободный кальций, как уже подчеркивалось, - более полезный диагностический критерий, на который не влияют ни видовые, ни половые различия. Аморфный гидроксилапатит СаНР04 диссоциирует (в чистом физиологическом растворе, лишенном белка) с образованием всего 0,63 ммоль/л ионов, хотя в плазме млекопитающих диссоциация достигает 1,7 ммоль/л. В нормальной ситуации в плазме и тканях присутствуют ингибиторы, препятствующие преципитации гидроксилапатита на мембранах сосудов и во внеклеточной жидкости. Преципитация происходит только в костном матриксе, когда произведение СаНР превышает 3,3-4,1 ммоль/л, хотя нормальная минерализация кости не осуществляется путем преципитации. В норме минерализация происходит вокруг «ядерных зон», понижающих энергетический барьер и позволяющих образовываться кристаллам при более низких концентрациях Са и Р. Поэтому, наиболее критической стадией этого процесса является инициация кристаллизации. Некоторые типы коллагена формируют матрицу для начального образования кристаллов гидроксилапатита в кости. Ингибиторами преципитации в тканях является пирофосфаты и ионы магния, также как и белки — остеонектин, матричный GLA-протеин и остеокальцин. Эти белки, а возможно, и другие в норме препятствуют минерализации мягких тканей.
Патологическая кальцификация тканей разделяется на дистрофическую и метастатическую. Первая происходит локально в некротизированных тканях без нарушения общего метаболизма кальция и часто вызывает нарушение функции отдельных органов. Метастатическая кальцификация - выпадение кристаллов в живых тканях, вызванная нарушением метаболизма кальция, чаще с гиперкальциемией. Наиболее обычные причины гиперкальциемии, вызывающие минерализацию:
1. Повышение секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) — первичное и вторичное.
2. Деструкция кости при остеолизе или неоплазии.
3. Нарушение метаболизма витамина Д, включая гипервитаминоз.
4.Почечная недостаточность, которая вызывает вторичный гиперпаратиреоидизм из-за задержки неорганического фосфата.
Метастатическая минерализация наблюдается в тканях, имеющих тенденцию к потере кислот, что приводит к образованию щелочных участков и накоплению в них неорганических ионов, что предрасполагает их к дальнейшей преципитации. Эти ткани включают почки, крупные артерии, легкие, легочные вены и слизистую желудка. В большинстве случаев минерализация тканей не вызывает клинической картины, пока массивные отложения кристаллов в почках не нарушают их функцию. Метастатическая минерализация чаще всего является результатом пролонгированного повышения свободного кальция плазмы в комбинации с нарушениями в системе ингибиторов преципитации. Метастатическая минерализация — не патогномоничный признак гипервитаминоза Д, так как она хорошо известна у зеленых игуан с хроническим гиповитаминозом Д. Скорее наоборот, метастатическая минерализация наблюдается при гиповитаминозе Д из-за хронически повышенного уровня ПТГ, изменения в структуре коллагенов костного матрикса и ингибировании изначальных процессов минерализации кости. Это приводит к остановке поступления кальция в кость и, возможно, к необратимым изменениям в системе ингибиторов минерализации в тканях.
В гуманной медицине кальций вводят парентерально в случаях острой гипокальциемии, обязательно рассчитывая скорость внутривенного поступления ионов Са и проводя мониторинг сердечной аритмии. У африканских жако и некоторых других птиц гипокальциемия характеризуется типичными клиническими симптомами и успешно лечится внутривенным болюсным введением препаратов Са и затем оральными минеральными комплексами.
У рептилий с клинической картиной гипокальциемии, для лучшего выбора терапевтического плана желательно оценить уровень свободного кальция, так как общий кальций мало информативен из-за присутствия кальций- связывающих белков. Если свободный кальций менее 0,9 ммоль/л и у рептилии отмечаются симптомы гипокальциемии (невозможность приподнять туловище, фасцикуляция или тремор пальцев, тремор мышц, вялый паралич, пароксизмы или/и в неосмысленное поведение), то следует назначить кальций парентерально, в случае, если исключена почечная недостаточность. Из многочисленных доз, рекомендуемых в литературе (Carpenter, et al,, 2001) следует выбирать наиболее низкие дозы, достаточные для смягчения клинических симптомов и продолжать введение каждые 4-12 часов до исчезновения симптомов острой гипокальциемии. Рассчитать дефицит Са и, соответственно, компенсирующую дозу у рептилий сложно из-за сильной разницы в концентрации Са в различных тканях организма (компартментализация). Оральное введение минеральных композиций показано в самом начале терапии вместе с инъекциями витамина Д, хотя тесты по его определению в плазме не введены в широкую практику. Способы парентерального введения включают внутримышечные (в/м), подкожные (п/к), внутривенные (в/в), внутри костные (в/к) и интрацеломические (и/ц) пути. Глюконат кальция быстро абсорбируется при в/м введении и считается не болезненным, тогда как лактат кальция может вызывать сильную боль при в/м введении и не рекомендуется. Если врач беспокоится об этом побочном эффекте препарата кальция, его можно развести 0,9% раствором натрия хлорида вдвое и ввести интрацеломически. Необходимо последовательно определять свободный кальций в процессе терапии, чтобы избежать установления длительной гиперкальциемии. Периодический или постоянный мониторинг сердечной деятельности необходим при любом парентеральном введении препаратов кальция.
На уровень Pi в крови рептилий влияет гемолиз (ложная гиперфосфатемия) – Маdег, 2000. При пониженной температуре уровень Pi повышается (Murray, 2000). Интерпретация данных не отличается. Гиперфосфатемия указывает на избыток кормового фосфора или ДЗ, или болезнь почек. Гипофосфатемия встречается у молодых рептилий, при анорексии, истощении или обменных нарушениях. Другой диагностический критерий — соотношение Ca:Pi. Вопрос остается открытым при повышении Са сыворотки. Например, у беременных самок повышение связанного кальция сопровождается гиперфосфатемией. Является ли повышение Pi в этом случае рефлекторной гомеостатической реакцией организма или истинной гиперфосфатемией? Влияет ли на это пол и возраст? Ответ на такие вопросы можно получить только при всестороннем клиническом исследовании нескольких систем органов.
Лечение также включает коррекцию рациона, минимизирующую поступление фосфора, особенно в связи с концентрацией Са. Особенно важен выбор растительных кормов у травоядных рептилий из опубликованных списков. Одни считают достаточным если соотношение Са:Р в корме >1:1, другие предпочитают соотношение 2:1. Другие методы терапии экстраполируют из гуманной медицины.
Поскольку фосфор имеется практически в любом корме, трудно разработать рацион, обедненный фосфатами. Ограничение белка позволяет снизить поступление фосфора до 600-1000 мг/день. Гидроксид алюминия или карбонат, обычные фосфатосвязываюшие агенты, могут вызывать энцефалопатию, остеомаляцию, проксимальную миопатию и анемию у людей с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Сейчас первым выбором считают ацетат (1,33 мг) и карбонат (1 г) кальция. Эти дозы постепенно повышают до 8-12 г в сутки. Соли кальция могут вызвать гиперкальциемию (>2,8 ммоль/л) и тогда их следует ограничить. Такая терапия эффективна у 2/3 больных на гемодиализе. Ацетат кальция и карбонат алюминия наиболее активные в этой группе препаратов. Использовали и цитрат кальция, но он может усилить всасывание алюминия, что не желательно. Лучшее связывание фосфора происходит, если препараты даются во время еды, а не после. Антациды также могут быть эффективными фосфат-связывающими агентами, но большинство из них содержат магний, что может оказаться токсичным для людей с нарушенной функцией почек.
Предполагаемая токсичность гидроксида и карбоната алюминия в практике с рептилиями ни разу не подтверждалась. При почечной недостаточности отдают предпочтение антацидам, не содержащим магнезии. Используют гидроксид алюминия в дозе 100 мг/кг, перорально, каждые 12 часов в течение 5 дней (Carpenter, et al, 2001) до восстановления соотношения Са:Р=1:1. Препарат особенно полезен при сопутствующей гипокальциемии. После нормализации соотношения Са:Р следует перейти на ацетат или карбонат кальция, орально. Назначение кальция для повышения его уровня в крови на самом деле также повышает и уровень Pi. Быстрое повышение его уровня снижает СКФ эа счет снижения коэффициента ультрафильтрации и почечного кровотока- Это также вызывает высвобождение фосфата из эритроцитов и повышение Pi. Ион-органический фосфат в свою очередь может связывать ионизированный кальций и альбумины, образуя с ними не фильтрующиеся комплексы (Bushinsky, 1999). Таким образом, в первую очередь нужно понизить уровень Pi, поскольку без этого возрастание концентрации Са приведет к превышению коэффициента растворимости (ПР гидрокcилапатита), что приведет при СаЧР=55-70 к минерализации поврежденных тканей, а при СаЧР>70 — к метастачической минерализации здоровых тканей (Divers, 2000).
В отношении рациона автор предпочитает сухой корм для растительноядных черепах (Critical Diet for Herbivores, Oxbuw Pet Products, Murdock, NE, USA), размешанный в двойном количестве воды (Са — 0,4-0,6%; Р — min 0,25%; ДЗ — 717 ед/кг). Инфузионная терапия важна всем рептилиям с подозрением на почечную недостаточность, то есть при гиперфосфатемии (Divers, 1999),
У черепах с послезимовочным комплексом необходима агрессивная инфузионная терапия, по-видимому, в сочетании с ингибиторами продукции мочевой кислоты. Это как бы «консервирует» почки, поддерживает осмоляльность плазмы, предохраняет от нарастания гиперурикемии и подагры, повышает экскрецию и основной метаболизм токсинов, анестетиков и препаратов. Жидкости можно вводить черед желудочный зонд, эзофагостом, внутрицеломически, внутривенно, внутрикостно, в мочевой пузырь и эпичеломически. В начале лечения, особенно если уровень мочевой кислоты превышает 1000 мкмоль/л (16, 81 мг/дл) лучше вводить жидкость внутривенно, внутрикостно или эпицеломически, но при этом важна оценка объема (через PCV). Введение больших количеств жидкости при анурии может влиять на дыхательный объем. В дальнейшем жидкость вводят орально, вместе с ванными и лаважом мочевого пузыря. По опыту автора, в начале следует вводить до 4 мл/100 г в сутки до достижения самостоятельного мочеиспускания. Затем вводят до 2 мл/100 г ежедневно орально или через эзофагостом до понижения уровня мочевой кислоты и калия. Терапию продолжают, дополнительно вводя 0,5-1 мл в сутки орально в течение нескольких дней.
Mс Arthur ( 2001) считает, что всем таким черепахам необходима госпитализация, особенно если уровень мочевой кислоты превышает 700 мкмоль/л (11,7 мг/дл) и калия — 5 ммоль/л (19,5 мг/дл), а анурия наблюдается в течение 10 дней. Стационарное лечение проводят до появления мочи и понижения уровня мочевой кислоты и калия. У черепах с концентрацией мочевой кислоты более 2000 мкмоль/л (33,61 мг/дл) и калия более 9 ммоль/л (35 мг/дл) анурия часто сохраняется, несмотря на терапию. Таким черепахам автор рекомендует эутаназию и считает, что обратим уровень мочевой кислоты до 1800 мкмоль/л и калия до 7 ммоль/л. Смерть наблюдается в результате гиперкалиемической кардиоплегии. Гистопатология черепах, погибших в результате терминальной гиперурикемии показывает, что почечная недостаточность развивается в результате активной секреции уратов в проксимальных канальцах, что приводит к потере перфузии жидкости в тубулах и разрыву гломерул (при сохранении фильтрации) или полной закупорке и некрозу канальцев (при сохранении фильтрации в гломерулах). Преципитация уратов в обоих случаях происходит непосредственно в канальцах.
После появления мочи (обычно после 2-х недель терапии) требуется начать искусственное кормление. По Donoghue (1996) после электролитов и жидкости следует давать в небольших количествах высококалорийный корм — жир и белок до восстановления тургора тканей и первой динамики прибавления веса. Не понятно, можно ли давать эти вещества при гиперкалиемии и гиперфосфатемии. Mс Arthur (2001) рекомендует назначать препарат CCF (Critical Care Formula, английской фирмы Vetark), в начале в двойном разведении, под контролем биохимии и поведения животного (уровень калия, мочевой кислоты и мочеиспускания). Другой метод — скармливание обычных кормов, смешанных с разбавленным CCF и люцерновой мукой в виде полужидкой пасты.
Аллопуринол назначают всем рептилиям с уровнем мочевой кислоты более 1000 мкмоль/л в доле 20 мг/кг в сутки. В большинстве случаев лечение продолжается в течение 3-х месяцев под регулярным контролем биохимии. Коррекция рациона по соотношению Са и Р часто сокращает длительность курса. Аллопуринол прекрасно переносится черепахами.
Пробенецид в нашей практике не оказал нужного эффекта, так как все черепахи, получавшие этот препарат, погибли с картиной повышения активной секреции мочевой кислоты при отсутствии клубочковой фильтрации, что приводило к разрыву канальцев.
Лаваж мочевого пузыря через катетер повышает шанс стабилизации состояния таких животных, так как помогает удалить избыток калия и мочевой кислоты, а также, возможно, аллопуринола. Наши предварительные опыты с использованием дистиллята показались нам интересными, но пока рано судить о результатах. Для этих же целей мы применяем черепахам подкожные инъекции 0.5% раствора прозерина (0,5мл/кг) 1 раз в сутки в течение 3-х дней, и затем при необходимости повторяем такие короткие курсы с интервалами в 3-4 дня до появления самостоятельного мочеиспускания. Игуаны, как правило, плохо переносят прозерин, и им мы назначаем цизаприд 1мг/кг каждые 24 часа. При лейкоципозе или острых формах ПН необходима системная антибиотикотерапия без использования аминогликозидов и левомицетина. Поддерживающая терапия включает использование витаминов и анаболических стероидов.
Список литературы.
1. Divers S. Reptilian renal and reproductive disease diagnosis. In Fudge A- Laboratory medicine. Avian and exotic pets. W.B. Saundеrs, 2000, pp. 217-222.
2. Zwart E Urogenital system. In Beynon P., Lawton M, Cooper J. Manual of reptiles. Cheltenham, U.K.. 1992, pp. 117-127.
3. Wood F., Ebanks G, Blood cytology and haematolgy of the green sea turtle, Chelonia mydas. Herpetologica, 1984,N 40, p331.
4. Boyer T.H. Clinicopathologic findings of twelwe cases of renal failure in Iguana iguana.
Proc. ARAV, 1996, р. 113
5. Divers S., Redmayne G., Aves E, Normal haematological values of the green iguana. Vet. Rec., 1996, N 138, p.203
6. Mader D. A minimally invasive procedure for renal biopsies in the green iguana. Proc. ARAV, 1998, p 141
7. Mader D. Reptilian metabolic disorders. In Fudge A. Laboratory medicine, Avian and exotic pets. W.B. Saunders. 2000, pp 210-216
8. Feldman E, Disorders of the parathyroid glands. In Ettinger S, Feldman E, Textbook of veterinary internal medicine, Philadelphia, W.B, Saunders, 1995, pp 1437-1465
9. Gibbons P. Comparative vertebrate calcium metabolism and regulation, Proc, ARAV. 2001, pp 267-280
10.RosolT.,TaylorJ.,FischbachD,.MatkovicV.,EhertsM.,HubbS,,MorganK, Effect of daily administration of human parathyroid hormone (1-34) or salmon calcitonin in green iguanas, Iguana iguana. In Danes J., Dacke C., Flik G,. Gay C. Calcium metabolism: comparative, endocrinology, Bio ScienIilica Lid., UK,, 1999, pp. 75-80..
11. Kline L.W. A hypocalcemie response to synthetic calcitonin in the green iguana. Iguana iguana. General and comparative endocrinology, 1981, № 44, pp. 476-479.
12. Mader D. Use of calcitonin in green iguanas, iguana iguana, with metabolic hone disease. Bull. ARAV, 1993, №1, p. 5
13. Copp D,. Kline L. Calcitonin. In Pang P., Schreibman M. Vertebrate endocrinology: fundamentals and biomedical implications, vol. 3, regulation of calcium and phosphate Academic Press. 1989, pp. 79-103.
14. Campbell T, Clinical pathology In Mader D. Reptile medicine and surgery. W.B. Saunders, 1996, pp. 248-257
15. Frye F.L, Biomedical and surgical aspects of captive reptile husbandry. Malabar, FI. Krieger, 1991.
16. Yucel D., DIava K. Effect of vitro hemolysis on 25 common biochemical tests. Clin. Chem., 1992, №38 pp. 575-577
17. Willard M., Tvedten H., Turnward F. Small animal clinical diagnosis by laboratory methods. W.B. Saunders, 1989. pp. 112-303
18. Benson K., Paul-Murphy J,, McWilliams P. The effects of hemolysis on plasma electrolyte and chemistry values in the green iguana. Froc, AAZV, 1997, pp 21-22.
19. Isaza R., Garner M,. Jacobson E. Proliferative osteoarthritis and osieoarthrosis in 15 snakes. J. Zoo Wild Med, 2000. №31(1). pp. 21-27
20. Green L., Daniel G., Barlges J, Shearn-Bochsler V., Ramsay E. Renal diagnostics in the green iguana (Iguana iguana). Proc. ARAV, 200i, pp 13-14
21. Innis С. Observations on urinalyses of clinical normal captive tortoises. Proc. ARAV, 2001.pp. 109-112.
22. Gibbons P. Urinalysis in box turtles. Proc. ARAV, 2000, pp l 61-165
23. Christopher M., Brigmon R., Jacobson E. Saesonal alterations in plasma beta-hydroxy-butirate and related biochemical parameters in the desert tortoise, Gopherus agassizii. Comp. Biochem. Physiol., 1994. N 108A, pp. 303-310.
24. Rosol Т., Capen С., Calcium — regulating hormones and diseases of abnormal mineral (calcium, phosphorus, magnesium) metabolism. In Kaneko J,, Harvey J., Bruss M. Clinical biochemistry of domestic animals. Academic press, 1997, pp и 19-702.
25. Carpenter J., Mashima T., Rupiper D. Exotic animal formulary. W.B. Saunders, 2001, p.72
26. Murray M. Reptilian blood sampling and artifact consideration. In Fudge A. Laboratory medicine. Avian and exotic pets. W.B. Saunders. 2000, pp 185-192
27. Bushinsky D. Calcium, magnesium and phosphorus, renal handling and urinary excretion. In Favus. Primer on the metabolic hone diseases and disorders of mineral metabolism. Lippincott Williams & Wilkins, 1999, pp 74-80.
28. Divers S, Administering fluid therapy to reptiles. Exotic DVM, 1991, №1(2) pp 5-10
29. Mc Arthur S. Renal function in Chelonians: dehydratation and the stabilization of posthibernation hyperuricemia, hiperkalemia, and anuria in Testudo spp. Proc. ARAV, 2001, рр. 87-96
30. Donoghue S. Nutrrition of the Tortoise. Proc. ARAV, 1996, рр. 21-30.